*仅供医学专科东谈主士阅读参考

归来2024年度ADC药物在限度的前沿进展。

抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及贯穿子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，权臣提高抗维持的获益风险比，是连年来肿瘤精确维持的前沿征询标的之一。靶向HER2的ADC药物的问世最初开启了胃癌ADC药物维持的新时期。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过抒发，使其成为ADC研发赛谈的热点靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床征询均得回了令东谈主瞩观点效果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的但愿，也为改日的征询指明了新的标的。值此辞旧迎新之际，一元复始之时，医学界肿瘤频谈特邀浙江大学医学院附属邵逸夫病院潘宏铭教悔归来2024年度ADC药物在胃癌维持限度的紧迫进展，以启迪临床扩充。

HER2篇

德曲妥珠单抗胜利在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线维持遴选

自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中取凯旋利以来，近十余年HER2一直是胃癌临床征询的经典靶点。但是，胃癌的抗HER2维持探索历程颇为障碍，在中得回权臣获益的双靶维持决策、小分子酪氨酸激酶扼制剂、传统ADC药物等在胃癌的征询均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线维持带来新的突破。如DESTINY-Gastric01征询中，德曲妥珠单抗后线维持比拟化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生活期（OS）延迟至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），冲破了HER2阳性晚期胃癌后线维持的生活瓶颈 [1] 。随后开展的DESTINY-Gastric02征询进一步证实了德曲妥珠单抗在西方东谈主群的权臣疗效和安全性 [2] 。

DESTINY-Gastric06征询则动作中国桥接注册覆按，纳入既往给与过至少两种维持决策（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令东谈主鼎沸的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06征询得回了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征比拟DESTINY-Gastric01征询更差，且受到COVID-19影响。

限制2023年6月16日，95例意向维持患者入组，其中73例经中心执行室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心阐述的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19升天的病例后，明锐性分析的中位OS达12.4个月；稳固中心审查（ICR）阐述的中位缓解握续时候（DoR）为6.7个月，中位无进展生活期（PFS）为5.7个月，客不雅缓解率（ORR）为28.8%，ICR阐述的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR阐述的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，征询者（INV）阐述的ORR为37.0% [3] 。

图1. DESTINY-Gastric06征询的OS收尾

DESTINY-Gastric系列征询效果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族东谈主群HER2阳性晚期胃癌的真正疗效。基于这些出色发达，德曲妥珠单抗仍是胜利在日本、韩国、泰西、中国等国度和地区胜利获批HER2阳性晚期胃癌相宜证。现在，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》动作HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上维持的III级保举（2A类凭据），同期亦然好意思国临床肿瘤学会（ASCO）、好意思国国立抽象癌症集结（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）联系指南中现在独一保举用于HER2阳性晚期胃癌≥二线维持的ADC药物。

放眼宇宙，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化打算，冲破了最优DAR为2-4的传统不雅念；而拓扑异构酶I扼制剂DXd的使用突破了微管扼制剂抗肿瘤谱窄小的瓶颈，使得晚期胃癌的维持投入ADC时期。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现再行界说了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物维持晚期胃癌的序幕。

最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令东谈主期待的抗肿瘤疗效。

一项敞开标签、多中心、两个队伍的II期征询骄贵，在既往给与≥1种维持决策、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线维持（队伍1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS隔离为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线维持的ORR为52.6%，中位PFS和OS隔离为4.4个月和14.6个月 [4] 。

GQ1005的初度东谈主体覆按中纳入了26名HER2抒发（IHC2+/3+）胃癌患者，14例给与过曲妥珠单抗维持，6例给与了其他HER2 ADC维持，4例给与了HER2 TKIs维持，GQ1005后线维持的ORR、疾病限度率（DCR）和6个月PFS率隔离为33.3%、80.0%和70.0% [5] 。

一项多中心、I期征询中诠释了IBI354在HER2抒发晚期胃肠癌（结直肠癌、胆谈癌、胃癌以偏激他胃肠癌）患者的安全性和灵验性。共纳入34例患者，IBI354后线维持的ORR为55.9%，DCR为91.2% [6] 。

改日，跟着对HER2阳性胃癌生物学特质的深远领悟，以及对ADC药物作用机制偏激优化决策的进一步探索，咱们有原理校服，ADC药物将在胃癌维持限度施展愈加紧迫的作用，为患者带来更多的生活但愿和生活质料的擢升。

ADC诱骗维持计策为HER2阳性晚期胃癌开辟新的维持远景

一方面，后线维持得回的权臣胜利进一步鼓吹着ADC药物在更前列、更等闲东谈主群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811征询（2024 ESMO公布的最终分析骄贵，跟着中位随访时候延迟，全东谈主群OS获益保握，达到了预设的权臣性规模；但在CPS＜1东谈主群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫维持诱骗靶向及化疗仍是成为HER2阳性晚期胃癌的圭臬一线维持决策，为靶免化诱骗决策的前列欺骗带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物诱骗化疗±免疫决策一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床征询得回了令东谈主期待的征询效果。

Ib/II期DESTINY-Gastric03征询则评估了德曲妥珠单抗单药或诱骗决策的安全性和初步抗肿瘤活性。征询中患者入组后隔离给与6种维持决策：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及圭臬维持（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03征询的收尾将为为后续III期征询提供紧迫的参考依据。

此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新征询打算，维迪西妥单抗诱骗特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线维持的II/III期征询正在开展中；DESTINY-Gastric03征询决策的第二部分新增一个维持臂，并增多了第三部分，将评估德曲妥珠单抗诱骗氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低抒发（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多征询效果的公布进一步鼓吹ADC诱骗决策在更早线胃癌患者的临床欺骗，为HER2阳性乃至HER2低抒发晚期胃癌患者开辟更为宽敞的维持谈路。

CLDN18.2

多种CLDN18.2ADC药物已然入局，或将为晚期胃癌患者增多新的维持遴选

CLDN18.2是胃癌限度继HER2之后的又一“明星”靶点，闲居情况下，频繁埋藏在胃黏膜中，抒发水平有限。 但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞名义的CLDN18.2表位暴骄贵来，成为特定维持靶点。 现在，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛谈强烈角逐。 单抗Zolbetuximab仍是在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌相宜症，同期多款单抗也投入III期临床阶段； 而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段； CLDN18.2 ADC药物的研发也投入了III期临床阶段。

CMG901（AZD0901）是一种潜在同类始创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由东谈主源化CLDN18.2抗体通过可裂解贯穿子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的合座大会系列会议中仍是公布过I期征询中晚期胃癌患者的疗效收尾和安全性。2024年ASCO大会的合座大会系列会议进一步更新了该征询收尾，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的阐述ORR隔离为48%、24%和38%；中位PFS隔离为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS隔离为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高抒发晚期经治胃癌患者的超卓疗效，何况跟着随访时候延迟，未不雅察到新的安全性信号[9]。

图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS收尾

2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的联系征询收尾[10,11]。

一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、敞开标签征询骄贵，纳入7例胃癌患者，3例阐述为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下看守疾病雄厚（SD），肿瘤收缩卓越6个月（仍在给与维持）；1例患者（CLDN18.2抒发待详情）在1.8mg/kg剂量下不雅察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中不雅察到弥散缓解（CR）。

一项包括剂量递加和剂量膨胀阶段I/II期征询骄贵，限制2023年11月15日，共纳入36例既往给与过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302维持后不雅察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。

SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解贯穿子和拓扑异构酶I扼制剂构成。2024年ESMO大会公布的一项I期征询骄贵，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR隔离为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR隔离为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904骄贵出邃密的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。

图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况

2024年ESMO GI大会公布了IBI343维持晚期胃癌的I期征询收尾。限制2024年1月15日，共纳入159例患者。限制2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度抒发（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。

在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR隔离为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组隔离为41.4%、82.8%和5.5个月。

在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR隔离为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组隔离为47.1%、88.2%和5.5个月。

图5. IBI343维持晚期胃癌的肿瘤缓解情况

总之，CLDN18.2靶点的成药性仍是经由Zolbetuximab的考证，有望成为胃癌第二个精确维持靶点。现在，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的灵验性和安全性，校服跟着III期临床征询收尾的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的维持遴选，进一步改善胃癌患者的生活扣局。

TROP2篇

TROP2在多种实体瘤中等闲抒发，与不良预后邃密联系，连年来已成为ADC药物研发的热点靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展征询效果。KL264-01征询共纳入48例患者入组，中位随访时候为14.2个月。其中，半数患者既往给与过一线维持，另一半患者既往给与过≥2线维持；83.3%的患者也曾受过PD-1/PD-L1扼制剂维持。收尾骄贵，芦康沙妥珠单抗单药维持的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月 [14] 。这些征询效果初步考证了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的权臣疗效。

总结

跟着胃癌维持限度ADC药物的不停表露，不同靶点ADC药物研发赛谈的竞争变得愈发强烈。HER2 ADC药物仍是引颈胃癌限度投入ADC药物维持的新时期，而对于HER2 ADC药物诱骗维持计策的临床征询也在不停深远，预期将进一步调动胃癌的维持方法。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌维持中一个充满但愿的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌维持中展现出积极的探索效果，预期简略为晚期胃癌的临床维持提供更多遴选。跟着对肿瘤生物学特质的进一步意志，以及药物打算和制造时期的不停高出，咱们校服，ADC药物将在胃癌维持限度上演越来越关节的变装。2024年的年度盘货只是伊始，只是是一个开动，改日还有更多值得期待的进展和突破。

众人简介

潘宏铭 教悔

浙江大学医学院附属邵逸夫病院

浙江大学求是特聘医生、博士生导师，肿瘤内科学科带头东谈主

国度合理用药众人委员会委员

国度卫健委继教中心肿瘤学抽象组组长

中国抗癌协会肿瘤靶向维持专委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会常务理事

CSCO肿瘤养分维持众人委员会主任委员

CSCO支撑和康复众人委员会候任主任委员

浙江省肿瘤靶向维持时期开辟中心主任

浙江省抗癌协会东谈主工智能肿瘤诊疗专委会

发表中英论文120余篇，主握和参加临床覆按260多项，主编《肿瘤化疗的毒副反馈和防治》、《肿瘤内科诊治计策》和《肿瘤内科合理维持和用药手段》等，

主握制订《中国肿瘤患者养分维持指南》、《消化谈肿瘤合理用药指南》等，

主握国度要害新药创制专项、国度当然科学基金和浙江省要害科技专项等省部级以上课题10多项。

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参考文件：

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